比利时布鲁塞尔自由大学团队发表PD1P [复制链接]

肿瘤免疫治疗被Science杂志列为年十大科学突破之首，近年来一直是肿瘤研究的热点。PD-1/PD-L1抑制剂可以恢复肿瘤细胞被人体自身免疫系统识别、杀伤的作用，在恶性黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤治疗中显示出良好的治疗效果，美国FDA已经批准了默沙东、施贵宝公司的PD-1单抗和罗氏的PD-L1单抗上市，其中施贵宝公司的PD-1单抗药物也于近日被中国批准上市。但是PD-1/PD-L1抑制剂总体有效率不高，目前在黑色素瘤和软组织肉瘤有效率为30%左右，而且价格昂贵。因此，临床亟需指导个体化免疫治疗的手段。近日，比利时布鲁塞尔自由大学KarineBreckpot教授和MarleenKeyaerts教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF.)上发表综述，系统总结了目前检测肿瘤微环境中PD-1/PD-L1表达的分子影像探针类型，目前存在的问题，以及未来的发展趋势和挑战。

有研究指出，患者肿瘤组织中PD-1/PD-L1是否表达与PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果密切相关，PD-L1阳性病人治疗有效率显著较高，因此，肿瘤内环境PD-1/PD-L1是指导个体化治疗的重要标志物。目前，用于预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果的最常用方法是使用免疫组化技术检测肿瘤组织的PD-1/PD-L1表达。但是这种方法存在很多的局限性，如使用不同的免疫组化单抗检测出的结果不同，PD-1/PD-L1在肿瘤组织不同位置表达量不均匀，无法检测肿瘤组织以外的其他组织的PD-1/PD-L1表达量以及评价在疾病进展过程中表达量的动态变化。而使用放射性核素标记在肿瘤组织高渗透性的分子探针的分子影像方法可以非侵入性的定量检测PD-1/PD-L1表达，并且可以在治疗前和治疗过程中对原发肿瘤和转移病灶进行检测，克服免疫组化方法的缺点。

分子影像方法主要有两种探针，一种是使用放射性核素标记的PD-1/PD-L1单抗，另一种是更小分子量的的PD-1/PD-L1结合分子。目前已经有多个放射性核素标记的单抗用于临床前研究，使用In，64Cu，89Zr等放射性核素标记的单抗，结合PET/CT或者SPECT扫描在不同的动物模型中显示可以用于无创活体检测肿瘤PD-1/PD-L1表达，在未来临床中可能用于指导用药和治疗监测。但是，使用单抗的分子影像检测也存在一些缺点，由于单抗分子量较大，在血液很难被快速清除，并且在肿瘤组织的穿透能力并不强，这使得单抗检测通常会有较强的背景信号，需要在给药后几天进行成像以获得较好的成像结果。同时，对于单抗高富集的器官的放射性负担较大。因此，具有更小的分子量、能在血液中被快速清除、更好的浸润肿瘤组织的分子探针是另一个重要的发展方向。目前，包括工程化的PD-1胞外域，多肽，纳米抗体，琥珀酰胆碱等多个分子均被研究用于PD-1/PD-L1表达的检测。结果显示，相比单抗，放射性标记的小分子量的分子探针具有更好的肿瘤浸润性，更高的肿瘤/肌肉的信号比，同时，未与靶标结合的探针通过肾脏在血液中迅速清除，在给药后数分钟至几小时便可以进行成像检测，病人放射性暴露的时间较短。

虽然分子影像方法检测PD-1/PD-L1表达显示出多种优点，目前也已经有部分探针进入了临床试验，未来预计具有广泛的应用前景，但是临床转化还有一系列的挑战。首先，需要进一步证明分子影像检测的PD-1/PD-L1表达量预测临床免疫治疗效果的效果，以及建立对适合免疫治疗病人选择的标准；其次，需要简化放射性标记的工艺和操作流程以更好的在临床应用；另外，对新的放射性标记的分子探针建立药品生产质量管理规范也是一个挑战。

参考文献：

BroosK,LecocqQ,RaesG,DevoogdtN,KeyaertsM,BreckpotK.NoninvasiveimagingofthePD-1D-L1immunecheckpoint:Embracingnuclearmedicineforthebenefitofpersonalizedimmunotherapy.Theranostics;8(13):-.

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